帕那替尼对内源性表达FGFR2-CCDC6融合蛋白的人胆管癌异种移植小鼠的抗肿瘤作用
吴天宇1
蒋晓青2
徐斌1
王宇1
1.南方医科大学南方医院肝胆外科,广东 广州 5105152.南方医科大学南方医院重症医学科,广东 广州 510515
摘要：目的 探讨FGFR抑制剂帕那替尼对内源性表达FGFR2-CCDC6融合蛋白的新型胆管癌患者异种移植小鼠模型的抗肿瘤作用.方法 通过一个晚期肝内胆管细胞癌(iCCA)患者的肺转移瘤组织建立了一个表达了FGFR2-CCDC6融合蛋白异种移植(PDX)小鼠模型.将PDX小鼠模型分为4组(每组10只,帕那替尼组9只可供评估).对照组(柠檬酸盐缓冲液)、帕那替尼组(20 mg/kg,溶于柠檬酸盐溶液中)、吉西他滨(50 mg/kg,每周腹腔注射)+顺铂(2.5 mg/kg,每周腹腔注射)组、帕那替尼联合吉西他滨+顺铂组(上述等剂量),用免疫组织化学染色对p-FGFR、p-FRS2、p-AKT、p-ERK、CD31、Ki-67进行染色评估其表达.通过裂解半胱天冬酶-3(CC3)染色和TUNEL染色试验评估细胞凋亡.Western blot检测FGFR2、p-FGFR、AKT、p-AKT、ERK、p-ERK、FRS2和p-FRS2的表达.结果 与对照组相比,帕那替尼组小鼠肿瘤生长体积明显减小(P＜0.0001),Ki-67染色显示肿瘤细胞增殖减少,裂解半胱天冬酶-3染色和TUNEL染色试验显示肿瘤细胞凋亡显著增加.蛋白质印迹和IHC显示,FGFR及其下游信号标记FRS2、AKT和ERK的磷酸化均降低.与对照组相比,吉西他滨+顺铂组显著抑制肿瘤生长(P＜0.0001),且明显比单独使用帕那替尼更有效(P＜0.0001).但没有降低FGFR或下游信号分子FRS2、AKT和ERK的磷酸化.结论 FGFR抑制剂帕那替尼在含有FGFR2融合的胆管癌肿瘤中调节FGFR信号传导、抑制细胞增殖和诱导凋亡的能力,可作为FGFR2融合的胆管癌患者的治疗选择方案.
关键词：肝内胆管细胞癌FGFR2帕那替尼吉西他滨顺铂
资助基金：广东省自然科学基金(2018A030313659)
论文发表日期：2020-10-20
在线出版日期：2025-08-15（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：9( 1448-1456 )
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