马铃薯三糖甘草次酸衍生物通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂
万欣1
洪崇竣2
王进绅3
宋高鹏2
刘叔文3
1.惠州卫生职业技术学院药学与检验学院,广东 惠州 5160002.华南农业大学材料与能源学院,广东 广州 5106423.南方医科大学药学院,广东 广州 510515
摘要：目的 研究马铃薯三糖甘草次酸衍生物能否通过抑制SARS-CoV-2进入靶细胞,作为潜在的小分子新冠病毒融合抑制剂.方法 以天然SARS-CoV-2进入抑制剂甘草酸为先导化合物,利用活性亚结构的拼合原理等设计并合成了系列马铃薯三糖甘草次酸衍生物.利用SARS-CoV-2假病毒体外细胞感染模型,检测该系列甘草次酸衍生物的体外抗SARS-CoV-2活性;利用表面等离子共振技术及假病毒模型寻找先导化合物1b的抗病毒作用靶点;利用SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞-细胞融合体系,检测先导化合物1b是否作用于SARS-CoV-2病毒入侵宿主的膜融合过程;基于分子对接与定点突变技术,确定先导化合物1b与S蛋白的作用模式等.结果 先导化合物1b对SARS-CoV-2奥密克戎假病毒有显著抑制作用,EC50值为3.28µmol/L(P<0.05),对其它SARS-CoV-2变异株假病毒有广谱抗病毒活性.细胞-细胞膜融合实验显示1b能够抑制合胞体的形成.分子对接预测先导化合物1b可与S1与S2亚基交界处的空腔中的Glu309、Ser305、Arg765、Lys964等多个保守氨基酸残基产生氢键作用,亲和力为-8.6 kcal/mol.化合物1b在10、5、2.5、1.25µmol/L时对Arg765、Lys964、Glu309和Leu303突变后的假病毒的抑制活性显著降低(P<0.01).结论 马铃薯三糖甘草次酸衍生物能够靶向作用于S蛋白,特异性干扰病毒-细胞膜融合阶段,继而发挥抗SARS-CoV-2感染的作用,是一类结构新颖的小分子SARS-CoV-2融合抑制剂.
关键词：SARS-CoV-2小分子新冠病毒融合抑制剂刺突蛋白甘草次酸衍生物
论文发表日期：2024-03-20
在线出版日期：2025-08-15（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：10( 474-483 )
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