基于高低亲和力抗犬PD-L1抗体与肿瘤微环境响应性连接子的抗体偶联药物制备及初步性能评估
潘志远1
任雨乐1
徐进2
朱湋帆1
庄煌圳1
高天宇1
陈一1
郭梦慧1
刘涛3
王晨光4
钱卫珠2
侯盛2
冀芦沙2
李军2
孙梓乔2
王学堃5
谢磊2
张大鹏2
郭怀祖5
郭清城4
1.聊城大学 药学与食品工程学院 大分子药物与规模化制备全国重点实验室,山东 聊城 252059;国家药品监督管理局治疗类单抗质量控制重点实验室,上海 2012032.聊城大学 药学与食品工程学院 大分子药物与规模化制备全国重点实验室,山东 聊城 252059;国家药品监督管理局治疗类单抗质量控制重点实验室,上海 201203;温州医科大学 药学院 大分子药物与规模化制备全国重点实验室,浙江 温州 3250353.聊城大学 药学与食品工程学院 大分子药物与规模化制备全国重点实验室,山东 聊城 252059;国家药品监督管理局治疗类单抗质量控制重点实验室,上海 201203;温州医科大学 药学院 大分子药物与规模化制备全国重点实验室,浙江 温州 325035;复旦大学 华山医院 肿瘤科,上海 2000404.聊城大学 药学与食品工程学院 大分子药物与规模化制备全国重点实验室,山东 聊城 252059;国家药品监督管理局治疗类单抗质量控制重点实验室,上海 201203;温州医科大学 药学院 大分子药物与规模化制备全国重点实验室,浙江 温州 325035;泰州迈博太科药业有限公司,江苏 泰州 2253165.聊城大学 药学与食品工程学院 大分子药物与规模化制备全国重点实验室,山东 聊城 252059;国家药品监督管理局治疗类单抗质量控制重点实验室,上海 201203;温州医科大学 药学院 大分子药物与规模化制备全国重点实验室,浙江 温州 325035;张江生物技术有限公司 大分子药物与规模化制备全国重点实验室,上海 201203
摘要：免疫检查点阻断疗法在人类肿瘤治疗中取得了突破性进展,然而犬类肿瘤免疫治疗药物的开发仍面临重大挑战.随着宠物市场的崛起以及宠物医疗技术的发展,针对犬类肿瘤的抗体偶联药物(ADC)的需求愈加迫切.然而,目前针对犬类程序性死亡受体配体1(PD-L1)靶点的ADC研究尚处于起步阶段,耐药性和疗效不足问题亟待进一步探索,特别是不同抗体类型及药物抗体偶联比(DAR)对新型ADC的影响.本研究首次制备了两种靶向犬PD-L1的新型ADC,采用高/低亲和力抗犬类PD-L1抗体(A单抗与T单抗)、肿瘤微环境响应型连接子以及新一代拓扑异构酶I抑制剂Dxd,并通过控制偶联参数,实现了不同DAR值ADCs的制备.经过初步鉴定后,本研究对不同DAR值的两种ADCs进行了初步表征、稳定性分析、结合活性及细胞杀伤性能评估.结果显示,两种抗体ADCs各DAR值控制良好,均具有良好的成药性,DAR值和抗体类型对于ADCs的稳定性和活性均具有一定影响,高低亲和力抗体均具有一定的杀伤性能,且随着DAR值增加,杀伤性能增强.本研究为犬类肿瘤PD-L1 ADC的开发打下了基础,并为后续的犬源化ADC开发提供了候选药物.
关键词：抗体药物偶联物犬类肿瘤免疫疗法程序性死亡受体配体1药物抗体偶联比
分类号：S859.7(动物医学（兽医学）)
资助基金：国家自然科学基金(22304067)上海东方英才项目(CYQN2023031)山东省自然科学基金(ZR2023QB257)山东省自然科学基金(ZR2023QB196)山东省高等学校青创团队计划(2022KJ111)光岳青年学者创新团队项目(LCUGYTD2022-04)
论文发表日期：2026-02-25
在线出版日期：2026-08-28（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：12( 94-105 )
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