基于增强采样构建的隐式马尔可夫状态模型分析GLP-1R激动剂对GLP-1R激活机制
刘一卜1
汤磊2
范菊娣2
1.贵州医科大学药学院药物化学教研室,贵阳 550004;贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心2.贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心
摘要：目的 基于增强采样构建的隐式马尔可夫状态模型,分析胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂PF-06882961激活GLP-1R的机制.方法 从PDB数据库中下载GLP-1R晶体结构(PDBID:6X1A),基于该晶体结构构建PF06882961与GLP-1R结合的高斯加速动力学(GaMD)体系,模拟PF06882961与GLP-1R结合的动力学轨迹.使用工具包Pyemma读取PF06882961与GLP-1R结合的GaMD动力学轨迹,构建马尔可夫模型.然后分别从一级结构[关键氨基酸残基间的αC间距(Glu247-His180;Glu364-Arg190)]和二级结构[关键α螺旋间扭转角(Val365-Pro358-Ala350;Arg380-Phe390-Met397)]两个层面对构建的马尔可夫模型中PF-06882961与GLP-1R复合物若干构象进行聚类分析,得出5个结构具有差异的PF-06882961与GLP-1R复合物宏观态构象(S1、2、3、4、5),将其可视化后分析各个宏观态构象之间的结构差异,以明确PF-06882961激活GLP-1R的结构基础.结果 从二级结构层面进行聚类分析时,PF06882961与GLP-1R结合后,GLP-1R细胞外结构域部分与跨膜结构域间距离减小,GLP-1R下游的G蛋白发生了重要构象转变.从一级结构及二级结构层面进行聚类分析时,PF-06882961结合GLP-1R后,GLP-1R的跨膜结构域内关键氨基酸残基重排出新的极性网络(Glu364-Tyr241-His180-Glu247),细胞外结构域内由Phe385-Tyr203-Tyr148组成π-π堆叠网络.结论 PF-06882961与GLP-1R结合后,通过由Phe385-Tyr203-Tyr148组成的π-π堆叠网络、由Glu364-Tyr241-His180-Glu247重排而成的新极性网络分别稳定GLP-1R的细胞外结构域及跨膜结构域,从而激活 GLP-1R.
关键词：胰高血糖素样肽1受体激动剂PF-06882961胰高血糖素样肽1受体马尔可夫状态模型高斯加速动力学分子动力学模拟
分类号：R914.2(药物基础科学)
资助基金：国家自然科学基金(82060632)贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2022-469)
论文发表日期：2024-01-25
在线出版日期：2025-08-15（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：7( 44-50 )
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