运动防治胰岛素抵抗:Keap1/核因子E2相关因子2信号通路的作用与分子机制

刘璇; 丁雨晴; 夏若寒; 汪献旺; 胡淑娟

doi:10.12307/2026.526

摘要：背景:运动干预在疾病预防和治疗过程中发挥着关键作用,能够有效激活核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid2-related factor 2,Nrf2)信号通路来防治胰岛素抵抗的发生发展,但目前关于靶向Nrf2的运动治疗策略在缓解胰岛素抵抗中的潜在作用机制尚不明晰. 目的:以Nrf2、胰岛素抵抗和运动三者的关系为切入点,分析不同运动方式对Nrf2激活的机制及影响,阐明靶向Nrf2的运动治疗策略在缓解胰岛素抵抗过程中的潜在作用机制. 方法:以"糖尿病,胰岛素,胰岛素抵抗,核因子E2相关因子2,氧化应激,铁死亡,自噬,炎症反应,运动"为中文检索词;以"Diabetes mellitus,insulin resistance,Keap1/Nrf2,oxidative stress,ferroptosis,autophagy,Inflammatory response,exercise"为英文检索词,在万方数据库、中国知网、Google Scholar和PubMed数据库中搜寻建库以来至2024年10月发表的所有研究文献,根据入选标准最终纳入核心相关文献127篇进行综述. 结果与结论:①Keap1/Nrf2信号通路作为重要的内源性抗氧化应激通路,在胰岛素抵抗中扮演着重要角色,其激活可以增强细胞的抗氧化能力,减轻氧化应激和炎症反应,改善胰岛素信号传导,从而对胰岛素抵抗起到保护作用.②多种运动方式(包括有氧运动、抗阻运动和高强度间歇运动等)均可有效激活Nrf2信号,提高抗氧化应激酶活性,增强细胞抗氧化能力,从而在一定程度上缓解了氧化应激损伤.③运动通过激活Nrf2信号通路能够上调血红素加氧酶1、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽等抗氧化酶活性,增强细胞抗氧化能力;还可以调控铁死亡途径中的关键酶和蛋白质,如谷胱甘肽过氧化物酶4、膜铁转运蛋白1、铁蛋白重链1等,抑制铁死亡途径,促进铁代谢平衡;增强自噬相关基因选择性自噬接头蛋白p62、自噬相关蛋白5/7的表达,提高脂质化形式的微管相关蛋白1轻链3水平,从而调节自噬过程;降低肿瘤坏死因子α、核因子KB、白细胞介素6、白细胞介素1β等促炎细胞因子活性,有效抑制炎症反应.这些综合效应有助于减轻氧化应激损伤、提高胰岛素敏感性并改善胰岛素信号传导,对改善胰岛素抵抗具有积极作用.④鉴于Keap1/Nrf2信号通路在胰岛素抵抗发病进程及治疗中发挥重要作用,靶向Keap1/Nrf2信号通路的运动治疗策略将有助于推动胰岛素抵抗"运动+药物"精准医疗的发展.