针对有机磷中毒的新型非肟类乙酰胆碱酯酶重活化剂的筛选
魏朝1
姜茹1
王平安1
张东旭1
郑志兵2
刘雪英1
1.空军军医大学药学系药物化学与药物分析学教研室,陕西西安 7100322.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所,北京 100850
摘要：目的 筛选针对有机磷毒剂中毒乙酰胆碱酯酶(AChE)更高效的非肟类重活化剂.方法 以前期研究发现的高活性非肟类重活化剂L1OR1为先导,通过基于片段药物设计策略构建系列含有曼尼希碱结构的非肟类重活化剂,通过核磁、质谱验证结构;用5,5'-二硫双(2-硝基苯甲酸)法测试该系列化合物对维埃克斯、沙林、塔崩、梭曼、对氧磷、对硫磷和敌敌畏等抑制AChE的重活率,并优选高活性化合物动态测试其重活化速率;基于活性测试结果进行构效关系分析.结果 成功构建了全新结构的非肟类化合物21个并完成了结构确证,筛选出了对维埃克斯、沙林、对氧磷和对硫磷中毒AChE重活化能力较好的非肟类化合物L49R1和L51R1,L49R1对有机磷农药对氧磷和对硫磷中毒酶重活化效能优于先导L1OR1.结论 在曼尼希碱结构中引入磺胺类活性片段未能得到高效重活化剂,但引入三氮唑并嘧啶酮(L51R1)或硝基噻唑(L49R1)片段可得到广谱且相对高效的重活化剂,并以硝基噻唑结构最佳,本研究为开发更高效的全新非肟类重活化剂奠定了良好基础.
关键词：有机磷毒剂乙酰胆碱酯酶重活化剂非肟类曼尼希碱
分类号：R91(药物基础科学)
资助基金：国家自然科学基金(81703413)陕西省重点研发计划项目(2022SF-017)
论文发表日期：2023-12-28
在线出版日期：2026-08-26（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：9( 1155-1163 )
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