一种新型Tankyrase抑制剂乙酰化衍生物改善孤独症小鼠社交障碍的作用
刘瀚泽1
王娅蓉2
王硕3
于甜甜4
王婧2
王亚周2
武胜昔2
王梦梦2
高枫5
1.延安大学延安医学院,陕西延安 716099;空军军医大学基础医学院神经生物教研室,陕西西安 7100322.空军军医大学基础医学院神经生物教研室,陕西西安 7100323.火箭军特色医学中心卫勤训练中心特勤医学教研室,北京 1000884.西北大学生命科学学院,陕西西安 7100695.延安大学延安医学院,陕西延安 716099
摘要：目的 探讨一种新型Tankyrase抑制剂(TNKI)的酯化衍生物对孤独症谱系障碍(ASD)小鼠社交功能障碍的改善作用.方法 采用酯化修饰的策略合成一种TNKI的乙酰化衍生物(命名为TNKI-Ac),在293T细胞及ASD小鼠(Shank3b-/-小鼠)原代皮层神经元中,通过Western blotting、TOPflash荧光素酶报告基因、细胞外酸化率、胞内乳酸检测等方法评估其对Wnt信号和糖酵解的作用.并进一步经尾静脉注射给予Shank3b-/-小鼠TNKI-Ac处理,通过三箱社交实验、居住入侵实验、超声发声检测其对小鼠社交功能的影响.结果 TNKI-Ac在293T细胞和Shank3b-/-小鼠原代皮层神经元中均表现出与TNKI原药类似的Wnt信号/糖酵解双抑制作用(P＜0.05).比TNKI更优的是,尾静脉注射TNKI-Ac可显著改善Shank3b-/-小鼠的社交偏好性、社交互动和超声交流能力(P＜0.05).结论 酯化修饰可在一定程度上改善TNKI的药效学特征,其乙酰化衍生物TNKI-Ac对ASD小鼠社交功能障碍具有明确的改善作用,具有做为前药分子进一步开发的潜能.
关键词：孤独症谱系障碍社交障碍Wnt信号糖酵解Tankyrase抑制剂小分子化合物酯化Shank3b突变
分类号：R965(药理学)
资助基金：科技部科技创新脑科学与类脑研究重大项目(2030;2021ZD0201005)陕西省重点研发计划项目(2025SF-YBXM-393)陕西省自然科学基础研究计划项目(2025JC-YBMS-1027)
论文发表日期：2026-06-30
在线出版日期：2026-08-26（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：7( 867-873 )
英文信息