体外“鸡尾酒法”研究靶向小分子抗肿瘤化合物对人肝微粒体CYP450酶主要亚型的抑制作用
张乐多1
向志雄1
万惠新2
夏广新1
1.上海医药集团股份有限公司中央研究院药物评价二室,上海,2012032.上海医药集团股份有限公司中央研究院药物化学研究室,上海,201203
摘要：目的:评价靶向小分子抗肿瘤化合物SPH0396在体外对人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型的直接抑制作用和时间依赖性抑制作用,从而为预测其体内抑制情况和临床药物-药物相互作用提供依据.方法:采用人肝微粒体外“鸡尾酒法”的孵育体系,选取人肝微粒体CYP450酶7种主要亚型的混合探针底物,以液质联用(LC/MS/MS)法同时测定各探针底物相应代谢产物的生成量,并求算SPH0396对7种主要亚型直接抑制的半数抑制浓度(IC50)值和时间依赖性抑制的IC50偏移值,进而评价SPH0396对7种主要亚型的抑制作用.结果:SPH0396对CYP1A2的IC50＞100 μmol· L-1,没有直接抑制;对CYP3A4/5,CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19的IC50在10～17.6μmol·L-1之间,为较弱的直接抑制作用;对CYP2B6和CYP2C8的IC50值均为2.2 μmol·L-1,为中等强度直接抑制作用;对CYP2D6,CYP2 C9,CYP2C19,CYP1A2,CYP2B6和CYP2C8的IC50没有偏移,但是对CYP3 A4/5的IC50偏移分别为2.6(咪达唑仑)和4.2(睾酮),因此对CYP3A4/5存在时间依赖性抑制作用.结论:SPH0396对主要的CYP450酶亚型存在直接抑制和机制性抑制作用,如果SPH0396被开发为临床药物,必须密切关注其与上述酶底物之间发生药物相互作用而导致合用药物药动学改变的可能,避免临床药效无法发挥,甚至不良反应的加剧.
关键词：靶向小分子药物CYP450直接抑制时间依赖性抑制
分类号：R965.2(药理学)
论文发表日期：2015-01-01
在线出版日期：2026-08-14（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
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