人胚胎干细胞分化的心肌细胞心脏毒性评价模型的建立及应用
张真真1
王三龙1
赵亚2
唐文1
张颖丽1
马跃2
汪巨峰3
1.中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,北京,1001762.中国科学院生物物理研究所,北京,1001013.中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,北京100176;康龙化成(北京)新药技术股份有限公司,北京102206
摘要：目的:建立适合于药物心脏毒性评价的人胚胎干细胞分化的心肌细胞(hESC-CM)模型,并采用此模型评价化合物潜在的心脏毒性.方法:研究选用不同种类的心脏毒性药物:蒽环类抗癌药阿霉素(0.2,1,5,10和20 μmol·L-1)、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(0.2,1,5,10和20 μmol·L-1)、β受体激动剂异丙肾上腺素(0.001,0.01,0.1,1和10 μmol·L-1)、钙离子通道阻滞剂维拉帕米(0.1,0.3,1,3和10μmol·L-1),分别与hESC-CM孵育,采用实时细胞分析法和高内涵细胞成像技术实时监测心肌细胞搏动的频率、振幅、规则性及线粒体膜电位等指标在给药前后的变化,建立人胚胎干细胞分化的心肌细胞体外心脏毒性评价模型.应用此模型评价化合物A的心脏毒性.结果:阿霉素各浓度与hESC-CM共同孵育时,细胞的搏动振幅、搏动频率、搏动规则指数以及线粒体膜电位均降低;20 μmol·L-1的伊马替尼抑制hESC-CM的搏动振幅、搏动频率、搏动规则指数和线粒体膜电位;异丙肾上腺素降低hESC-CM的搏动振幅、升高其搏动频率,但此作用具可逆性,对搏动规则指数、线粒体膜电位无明显影响;维拉帕米迅速降低hESC-CM的搏动振幅、搏动频率,但此作用具可逆性,细胞的搏动规则指数、线粒体膜电位无明显变化.测试化合物A和其阳性对照药托法替尼对hESC-CM的影响类似,对搏动振幅的抑制作用成浓度时间相关性,对搏动频率、搏动频率规则指数也有明显的作用,对线粒体膜电位的影响不显著.结论:利用人胚胎干细胞分化的心肌细胞可以建立一种可行的体外心脏毒性评价模型,结合实时细胞分析法以及高内涵细胞成像技术可快速、灵敏、准确的评价药物的心脏毒性.
关键词：人胚胎干细胞分化的心肌细胞心脏毒性安全性评价
分类号：R965.1(药理学)
资助基金：北京市科技计划(Z141100000214001)
论文发表日期：2017-01-01
在线出版日期：2026-08-14（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：9( 795-803 )
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