抗HER2靶点抗体偶联药物食蟹猴重复给药毒性研究
王欣1
黄瑛1
海岗2
屈哲1
苗玉发1
孙立1
姜华1
李路路1
王海彬2
霍艳1
1.中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心,药物非临床安全评价研究北京市重点实验室,北京1001762.浙江海正药业股份有限公司,浙江,318000
摘要：目的:通过对食蟹猴静脉重复给药注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1,对其进行临床前安全性评价,为临床不良反应监测和设计人用剂量提供参考依据.方法:食蟹猴随机分成4组,包括空白对照组、低(3 mg·kg-1)、中(10 mg·kg-1)、高(30 mg·kg-1)剂量组,每组10只动物,雌雄各半.静脉注射给药,每3周给药1次,连续给药4次,给药周期9周,恢复期6周.分别在检疫期、首次给药后、给药结束、恢复期结束的不同时间点进行动物临床症状、体重、摄食量、体温、心电图、血压、尿分析、血液学、血清生化及组织病理学检查等各项指标检测.结果:给药后,动物出现一定程度不良反应.高剂量会引起动物不耐受,1只雌性动物在给药d 63濒死处死.毒性症状包括脱毛、消瘦、四肢无力、活动减少、稀便、注射部位刺激性.会引起动物体重下降、摄食减少、体温、血压下降.血液学检查,动物白系细胞WBC,Neut,Mono升高;红系细胞Retic,APTT升高,RBC,HGB,HCT,MCHC下降.血清生化检查,动物血清ALT,AST,TP,ALP,CK,LDH,TG,IgA,IgG,IgM升高;CRE,GLU,ALB,C1-,A/G下降.停药恢复期,上述多数改变均可恢复.组织病理学检查,发现胸腺体积减小,肝脏、肾脏、脾脏、胸腺、舌、皮肤、肾上腺细胞有丝分裂项增加,脊髓背索轴索、坐骨神经髓鞘轴索变性.结论:食蟹猴反复给予注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1后,低、中剂量下动物有良好的耐受性,作用毒性靶器官为肝脏、脾脏、胸腺、脊髓、坐骨神经,实验中未见毒性反应剂量(NOAEL)≤3 mg·kg-1.上述结果为药物开展临床试验提供了数据支持.
关键词：抗体偶联药物食蟹猴重复给药毒性HER2靶点
分类号：R965(药理学)R994(毒物学（毒理学）)
资助基金：重大新药创制"科技重大专项(2015ZX09501007-004)
论文发表日期：2019-01-01
在线出版日期：2026-08-14（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：8( 278-285 )
英文信息