儿科用热毒宁注射液刚离乳Beagle犬单次及4周重复给药毒性试验伴随毒代动力学试验研究
孙祖越1
李芳2
郑驰阳1
陈丁实1
陈丽芬1
许丽1
闫晗1
王忠辉1
李雷1
王芬1
周莉3
1.上海市生物医药技术研究院/上海生殖健康药具工程技术研究中心/国家卫生健康委员会计划生育药具重点实验室,上海 200237;复旦大学生殖与发育研究院,上海 2000322.江苏康缘药业股份有限公司,连云港 222001;中药制药过程控制与智能制造技术全国重点实验室,连云港 2220013.上海市生物医药技术研究院/上海生殖健康药具工程技术研究中心/国家卫生健康委员会计划生育药具重点实验室,上海 200237;湖北天勤生物科技股份有限公司,武汉 430205
摘要：目的:研究儿科用热毒宁注射液(Reduning,RDN)对刚离乳(postnatal day49,PND49)Beagle犬单次和4 周静脉给药长期毒性及伴随毒代动力学,为临床儿童用药风险评估提供参考.方法:单次给药毒性研究中,刚离乳Beagle犬窝内分组后24h内给药RDN原液30 mL·kg-1(生药78g·kg-1).4 周重复给药毒性研究中,刚离乳Beagle犬窝间分组后给予RDN原液2.0,5.0 和10.0 mL·kg-1·d-1,进行临床观察及生长发育、认知能力和神经行为、生殖功能指标、免疫指标以及组织病理学检查.首次和末次给药后检测血浆中主要成分栀子苷和绿原酸的含量,计算Tmax,t1/2,AUC和Cmax等毒代动力学参数.结果:在单次给药毒性研究及4 周重复给药毒性研究中,仅见各剂量组刚离乳Beagle犬出现间歇性排稀便、呕吐和流涎等与药理作用放大相关的体征,未发现与儿科用RDN相关的明显毒性体征.伴随毒代动力学研究结果表明,栀子苷和绿原酸在体内的暴露及消除过程呈线性动力学特征,无蓄积倾向.结论:儿科用RDN注射液最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)>78g·kg-1生药,在4 周重复给药毒性研究中的最大无有害作用剂量(no observed adverse effect level,NOAEL)为生药26.0g·kg-1,是犬等效剂量的10 倍,临床剂量的20 倍,药效学剂量的33.3 倍.
关键词：热毒宁注射液中药注射剂儿科用药刚离乳动物试验Beagle犬安全性评价
分类号：R99(毒物学（毒理学）)
资助基金：国家重大新药创制科技重大专项(2018ZX09201017-002)上海市科技创新行动计划实验动物研究资助项目(17140900801)上海市科委研发平台专项资助项目(17DZ2293600)
论文发表日期：2025-05-30
在线出版日期：2026-08-14（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：10( 1053-1062 )
英文信息