基于海马DG区小胶质细胞P2X7/NLRP3信号研究DD海马CA3神经突触可塑性机制
王婷婷1
邹蔓姝2
郭海鹏3
余晓诗3
张瑶3
向紫萱3
苏海龙3
王宇红2
韩远山4
1.湖南中医药大学科技创新中心,长沙 410208;郫都区红光街道社区卫生服务中心,成都 6117302.湖南中医药大学科技创新中心,长沙 410208;抑郁类疾病中医药防治湖南省重点实验室,长沙 4102083.湖南中医药大学科技创新中心,长沙 4102084.湖南中医药大学第一附属医院,长沙 410000;抑郁类疾病中医药防治湖南省重点实验室,长沙 410208
摘要：目的:探讨嘌呤能受体 P2X 配体门控离子通道7(P2X purinoceptor 7,P2X7)-核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NOD like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3)通路在糖尿病并发抑郁症(diabetes mellitus with depression,DD)中的作用机制.方法:将60 只 SD 大鼠随机分为对照组(Con)、糖尿病组(DM)、抑郁组(Dep)、糖尿病并发抑郁组(DD)、阳性药[二甲双胍(0.18 g·kg-1)联合氟西汀(1.8 mg·kg-1)]组(Y)、P2X7 抑制剂(BBG,30 mg·kg-1)组,每组10 只.通过4 周高脂饲料饲养联合链脲佐菌素(streptozo-tocin,STZ)腹腔注射及4 周慢性温和不可预知应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)联合孤笼饲养建立 DD 大鼠模型.抑制剂组大鼠于造模 d 15,每天进行腹腔注射,连续 14 d.在造模和药物干预完成后,采用旷场实验、强迫游泳实验和 Morris 水迷宫检测大鼠抑郁样行为和记忆认知功能;酶联免疫吸附测定检测血清中去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、5-羟色胺(5-hydroxyteyptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)含量;免疫荧光检测海马 P2X7/Iba-1、NLRP3/Iba-1、突触后致密蛋白-95(postsynaptic density protein-95,PSD95)、突触蛋白-1(synapsin1,SYN1);苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色和尼氏染色检测海马神经元损伤情况;免疫印迹法(Western blot)检测 P2X7-NLRP3 轴相关蛋白 P2X7、NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白、胱天蛋白酶-1(caspase-1)、白介素-1β 和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达情况.结果:BBG 和阳性药可有效改善 DD 大鼠的体质量和空腹血糖.行为学结果表明,BBG 和阳性药可减少强迫游泳不动时间,增加旷场实验活动总距离和活动总次数,缩短成功潜伏期时间,增加平台所在象限停留时间.病理结果显示,BBG 和阳性药可改善 DD 大鼠海马脑区神经元的病理损伤.生化结果表明,BBG 和阳性药可上调 DD 大鼠血清中 5-HT、DA、NE 水平.免疫荧光和 Western blot 结果表明,BBG 可降低海马中P2X7、NLRP3 等的表达,增加 PSD-95、SYN1、BDNF 的表达.结论:BBG 可通过抑制 P2X7/NLRP3 轴和海马小胶质细胞激活,进一步改善神经炎症与 NLRP3 炎性小体的异常激活,从而提高海马中突触相关蛋白PSD95、SYN 和 BDNF 的表达来发挥神经保护作用.
关键词：P2X配体门控离子通道7/核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3信号通路糖尿病并发抑郁症突触可塑性成体海马神经发生
分类号：R965(药理学)
资助基金：湖南省科校联合基金资助项目(2025JJ90061)教育厅优青项目(24B0342)教育厅优青项目(23B0360)长沙市自然科学基金资助项目(kq2502215)湖南省卫健委一般项目(w20243097)国家重点实验室基金(24PTKF1013)
论文发表日期：2026-06-15
在线出版日期：2026-08-14（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：13( 1200-1212 )
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