宽缨酮靶向抑制STAT3减轻线粒体功能障碍和炎症缓解急性肾损伤
刘泽1
毛樟坤2
尤达3
王俊杰4
何咏梅1
余伊雯2
文志强2
方会龙2
何汶霞1
1.湘南学院护理学院,湖南 郴州 4230002.湘南学院基础医学院,湖南 郴州 4230003.湖南省人民医院全科医学科,湖南 长沙 4100004.湘南学院药学院,湖南 郴州 423000
摘要：目的 探究宽缨酮(EN)减轻缺血再灌注(IR)诱导的小鼠急性肾损伤(AKI)的作用机制.方法 24只雄性C57BL/6J小鼠随机分为Sham、IR及EN低、高剂量组4组(6只/组).双侧肾蒂IR处理构建AKI模型,EN低、高剂量组在术前2 d腹腔注射EN(0.25、1.0 mg·kg-1·d-1)直至组织取材前1 d.采用网络药理学分析EN作用通路和分子机制,采用分子对接分析EN与靶点的结合性能.检测小鼠肾功能、肾组织病理、肾小管损伤指标(KIM-1、NGAL)、p-STAT3、p-PI3K及p-JAK2的表达、EN与STAT3相互作用、炎症及线粒体生物发生及其功能.另将24只雄性C57BL/6J小鼠随机分为:Sham、IR、IR+EN和IR+EN+ML115(STAT3激动剂)组4组(6只/组),分析STAT3在EN减轻IR诱导的AKI中的作用机制.结果 低、高剂量EN均减轻小鼠肾组织损伤、改善肾功能,包括降低血肌酐、尿素氮、肾小管损伤评分及下调KIM-1和NGAL的表达(P<0.05).网络药理学分析发现EN核心靶点富集信号通路与炎症密切相关.低、高剂量EN均降低AKI小鼠肾组织炎症因子(IL-6、MCP-1、TNF-α)的水平及肾间质巨噬细胞浸润(P<0.05),增加肾组织ATP含量及线粒体DNA拷贝数(P<0.05),并上调PGC-1α、TFAM、Nrf2的基因表达以及PGC-1α、TOM20的蛋白表达(P<0.05).基于分子对接结果筛选出STAT3和PI3K为EN减轻AKI的关键靶点.动物实验结果显示,EN抑制AKI小鼠肾组织p-STAT3和p-PI3K表达(P<0.05),但不影响p-JAK2的表达(P>0.05).表面等离子共振实验证实EN特异性结合STAT3.ML115可逆转EN对AKI小鼠的肾功能、肾组织病理损伤、肾小管损伤及炎症反应的保护作用(P<0.05).结论 EN通过靶向抑制STAT3促进线粒体生物发生,减轻肾脏线粒体功能损伤及炎症反应,从而缓解IR诱导的AKI.
关键词：宽缨酮急性肾损伤缺血再灌注STAT3线粒体生物发生炎症反应
资助基金：湖南省自然科学基金青年项目(2023JJ40609)湖南省教育厅科学研究重点项目(23A0596)湖南省科技厅创新型省份专项郴州产业要素科技创新服务建设平台项目(22sfq51)生物医药产业化中试技术研发公共服务平台(4692201)湘南学院-郴州产业技术研究院科技与成果转化平台建设(2023sfq10)
论文发表日期：2026-03-20
在线出版日期：2026-04-01（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：12( 570-581 )
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