TYROBP在脑胶质瘤中的表达特征及其临床预后意义
谭雯璐
李珩瑜
范文华
周含笑
刘幸
赵征
崔云
100070 北京市神经外科研究所
摘要：目的 探讨酪氨酸激酶结合蛋白(TYROBP)基因在脑胶质瘤中的表达特征及其临床预后意义,为开发基于TYROBP的靶向治疗策略提供理论依据.方法 基于中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)及癌症基因组图谱(TCGA)数据库开展多维度分析.首先,对CGGA数据库中2个独立队列(数据集1包含325例样本,数据集2包含693例样本)和TCGA数据库中的1个队列(数据集3包含697例样本)的转录组测序数据及相应临床资料进行回顾性研究,系统考察TYROBP基因表达与患者临床病理特征的关系.同时,于2025年3-4月收集北京天坛医院神经外科经病理确诊的6例原发性胶质瘤手术标本,通过免疫组化技术检测TYROBP蛋白在不同病理类型肿瘤组织中的表达分布.进一步研究纳入CGGA数据库中286例胶质瘤患者的全外显子测序数据(数据集4),依据TYROBP表达中位值(M=148.56)将病例划分为TYROBP低表达组(表达量≤148.56,n=116)和TYROBP高表达组(表达量＞148.56,n=115),比较两组间拷贝数变异特征及基因突变谱差异.生存分析采用Kaplan-Meier法评估TYROBP表达水平与患者总生存期的关联,并通过单因素及多因素Cox比例风险模型验证其预后价值.在机制探索方面,针对数据集1实施功能富集分析,阐明与TYROBP共表达基因参与的生物学过程;运用CIBERSORT算法定量分析肿瘤微环境中22种免疫细胞的浸润比例,探讨各免疫细胞亚群与TYROBP表达的相关模式.结果 数据集1、2、3中TYROBP基因表达水平随WHO分级(2～4级)的提升而增加,差异均有统计学意义(F=38.379、14.681、76.724,均P＜0.01).异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型肿瘤的TYROBP表达水平明显高于IDH突变并伴1p/19q共缺失的病例[数据集1为(7.19±0.10)vs(5.55±0.11)(F=54.120,P＜0.01),数据集2为(7.54±0.11)vs(6.54±0.10)(F=25.151,P＜0.01),数据集3为(3.37±0.17)vs(3.07±0.17)(F=171.19,P＜0.01)].临床病理特征关联分析结果显示,原发肿瘤、低级别肿瘤以及IDH突变伴1p/19q共缺失病例的TYROBP表达较复发、高级别肿瘤及非IDH突变伴1p/19q共缺失病例低(均P＜0.01).数据集1的基因突变及拷贝数改变分析结果显示,TYROBP高表达组的含HECT和RLD结构域的E3泛素连接酶1(HERC1)4%(5/115)和血小板反应蛋白1型结构域含蛋白7B(THSD7B)4%(5/115)突变率高于低表达组(均0%)(均χ2=4.117,均P＜0.05).在数据集1、数据集2和数据集3中,TYROBP高表达组比低表达组的总生存期(OS)短(均P＜0.05).多因素Cox回归分析显示,胶质母细胞瘤(GBM)(HR=2.218,95%CI:1.438～3.422,P＜0.001)、1p/19q共缺失(HR=0.279,95%CI:0.163～0.481,P＜0.01)及TYROBP高表达(HR=1.582,95%CI:1.155～2.168,P＜0.01)均为影响胶质瘤患者预后的独立危险因素.功能富集分析表明,TYROBP可能通过调控白细胞介导的免疫应答和免疫调节过程参与肿瘤微环境重塑.相关性分析显示,该基因与M2型巨噬细胞浸润程度呈正相关(r=0.42,P＜0.001),与初始CD4+T细胞浸润程度呈负相关(r=-0.45,P＜0.001).此外,TYROBP表达与白细胞介导免疫中的多种关键基因密切相关,其中C1QA(r=0.924)、C1QC(r=0.904)与其显著正相关,与PIK3CB(r=-0.407)、PIK3R1(r=-0.405)呈显著负相关(均P＜0.05).结论 TYROBP的表达模式具有显著的肿瘤类型特异性,其表达水平不仅与患者预后密切相关,还在肿瘤免疫微环境调控中发挥重要作用.这些发现为开发基于TYROBP的靶向治疗策略提供了理论依据.
关键词：脑胶质瘤酪氨酸激酶结合蛋白基因免疫应答表达特征临床预后
论文发表日期：2025-12-20
在线出版日期：2025-12-19（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：10( 846-855 )
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