缺氧环境下DDIT4缺陷通过激活mTORC1通路抑制自噬并驱动代谢重编程促进肝细胞癌增殖
秦鹤窈
钱美睿
舒泰宇
王丹
段怡心
蒋建利
空军军医大学:国家分子医学转化中心,基础医学院细胞生物学教研室,陕西西安 710032
摘要：目的 探讨DNA损伤诱导转录因子4(DDIT4)在肝癌细胞缺氧微环境适应中的动态调控及其对恶性行为的影响.方法 通过CoCl2模拟缺氧处理建立肝癌细胞缺氧模型,检测DDIT4的表达;利用慢病毒介导的RNA干扰技术构建DDIT4稳定敲低细胞系,通过CCK-8、Western blotting评估增殖及自噬情况;采用转录组测序与代谢组测序分析代谢通路变化;检测mTORC1关键位点(Ser2448)磷酸化水平明确分子调控机制.结果 缺氧处理诱导HepG2细胞中DDIT4表达呈现动态变化,在24 h达到峰值后于48 h显著回落(P＜0.01).敲低DDIT4显著促进细胞增殖能力(P＜0.01),并抑制自噬流(P＜0.05).转录组与代谢组联合分析进一步揭示,DDIT4缺失引发糖酵解通路及嘌呤代谢异常,同时伴随氧化还原稳态失衡.机制上,DDIT4缺失导致mTORC1磷酸化(Ser2448)活性显著升高(P＜0.05).结论 DDIT4通过动态调控mTORC1通路,协调肝癌的缺氧适应,早期上调缓解应激损伤,后期耗竭引发mTORC1过度活化,驱动代谢重编程与恶性增殖.解析DDIT4在缺氧不同阶段的动态调控,可能为克服肝癌化疗耐药性及术后复发等临床治疗瓶颈提供新策略.
关键词：肝细胞癌DDIT4自噬代谢重编程mTORC1
分类号：R735.7(消化系肿瘤)
资助基金：国家自然科学基金(82372787)
论文发表日期：2025-07-31
在线出版日期：2026-08-26（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：7( 937-943 )
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