患者来源胶质母细胞瘤类器官模型的构建及替莫唑胺与洛莫司汀单药和联合用药的敏感性分析
杨光照1
邹骋2
刘骁1
秦浩喆1
潘家浩1
曹正聪2
张琦1
李娟1
顾锦涛2
贺亚龙1
林伟1
1.空军军医大学西京医院神经外科,陕西西安 7100322.空军军医大学药学系生物制药教研室,陕西西安 710032
摘要：目的 构建胶质母细胞瘤(GBM)患者来源类器官(PDO)模型,并评估其在替莫唑胺与洛莫司汀单药及联合用药敏感性预测中的应用价值.方法 收集5例经病理确诊、术前未行系统治疗的GBM患者的肿瘤组织,采用悬浮法构建PDO模型,并通过HE染色法、免疫荧光(IF)染色法及全外显子组测序(WES)验证其与原发组织的组织学形态及遗传特征一致性,通过体外3D侵袭实验验证其肿瘤行为学特征.对稳定传代的PDO采用乳酸脱氢酶检测法进行药物敏感性检测,拟合剂量-效应曲线计算IC50;并通过Chou-Talalay方法计算联合指数(CI)评估药物协同作用.结果 成功构建3例可稳定传代超过3代的GBM PDO模型,培养成功率为60％,HE和IF结果显示PDO模型与原代肿瘤组织高度一致,WES显示配对PDO保留了原代组织基因组突变异质性的92％以上.基于两种常用化疗药物进行药敏试验,3例PDO对替莫唑胺的IC50分别为58.52 μmol/L[95％CI(52.17 μmol/L,65.52 μmol/L)]、2 923 μmol/L[95％CI(1 784 μmol/L,6 133 μmol/L)]及 187.10 μmol/L[95％CI(159.80 μmol/L,220.60 μmol/L)];对洛莫司汀的IC50分别为 12.65 μmol/L[95％CI(10.56 μmol/L,15.11 μmol/L)]、105.90 μmol/L[95％CI(83.69 μmol/L,141.30 μmol/L)]及 19.64 μmol/L[95％CI(16.41 μmol/L,23.57 μmol/L)],存在显著的个体差异.联合用药实验中,不同GBM PDO模型在替莫唑胺与洛莫司汀联用后呈现出异质性的剂量-效应关系.A141 PDO表现为低剂量拮抗、中等剂量部分协同、高剂量拮抗;A137 PDO与A140 PDO的反应模式更为复杂,相继经历了低剂量协同、中剂量拮抗后再协同、高剂量再次拮抗的转变.这表明两药联用的协同作用具有严格的中等剂量范围限制.结论 构建的GBM PDO模型成功再现了原代肿瘤组织的形态学、遗传学特征,保留了肿瘤侵袭的行为学特征,结合药物敏感性试验能有效模拟患者肿瘤的药物反应异质性,有望为临床个性化治疗方案的优化调整提供快速、可靠的临床前平台.
关键词：胶质母细胞瘤类器官患者来源类器官临床前模型药物敏感性替莫唑胺洛莫司汀精准医学
分类号：R739.41(神经系肿瘤)
资助基金：国家自然科学基金(82003220)
论文发表日期：2026-07-31
在线出版日期：2026-08-26（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：8( 945-952 )
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