人工智能驱动的SARS-CoV-2膜蛋白多肽抑制剂从头设计与动态机制研究
唐秦杰1
白卓航1
杨宇宁1
杨向民2
杨志伟3
张磊1
1.西安交通大学物理学院,陕西西安 7100492.空军军医大学基础医学院,陕西西安 710032;重大疾病新药靶发现及新药创制全国重点实验室,江西赣州 3410013.西安交通大学物理学院,陕西西安 710049;重大疾病新药靶发现及新药创制全国重点实验室,江西赣州 341001
摘要：目的 运用人工智能辅助的计算生物学方法,以SARS-CoV-2病毒的M蛋白作为靶标,设计并筛选出具有高效靶向M蛋白潜力的多肽抑制剂.方法 采用基于深度学习的蛋白质生成模型RFDiffusion构建多肽的主链骨架,并利用序列设计工具ProteinMPNN优化氨基酸序列,通过AlphaFold3软件包进行三维结构建模及评估;结合MM/PBSA方法计算结合自由能(ΔGbind),筛选出ΔGbind最优的16条多肽;进一步通过聚类分析选取了3条代表性多肽,进行相互作用位点分析、拉氏图构象验证及1 000 ns分子动力学(MD)模拟,系统评估其结合稳定性与动态相互作用特征.结果 成功获得了3条具有高亲和力潜质的多肽分子;拉氏图分析表明其主链二面角均位于允许构象区域,结构相对合理;MD模拟揭示了M蛋白与多肽之间以氢键和盐桥为主的关键相互作用.结论 建立了一套从"生成设计-序列优化-结构验证-动态评估"的智能化多肽设计流程,通过纯计算模拟方法获得了靶向SARS-CoV-2 M蛋白的高结合潜力多肽,并初步阐明了其可能的结合机制,为后续实验验证与抗病毒药物研发提供了理论依据与先导结构.
关键词：SARS-CoV-2膜蛋白多肽抑制剂人工智能辅助药物设计分子动力学模拟结合自由能蛋白质结构预测分子对接抗病毒药物设计
分类号：R91(药物基础科学)VTP18(航空、航天)
资助基金：国家自然科学基金(T2425029)重大疾病新药靶发现及新药创制全国重点实验室开放课题(SKLD2025M04)
论文发表日期：2026-07-31
在线出版日期：2026-08-26（本平台首次上网日期，不代表文献的发表时间）
页数：9( 961-968,977 )
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